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点评 | 李国红（武汉大学）
多梳家族（Polycomb Group,PcG）蛋白在进化过程中高度保守，它们通常组成多梳抑制复合物（Polycomb Repressive Complex,PRC），优先定位于非活性基因区域。通过组蛋白修饰或染色质压缩，PRC能够维持靶基因的沉默状态，从而保障细胞命运的稳定和记忆。这一机制在胚胎发育、细胞分化、肿瘤发生及免疫调控中至关重要。PRC包含两大复合物：PRC2催化组蛋白H3K27me3修饰，而PRC1分为经典（cPRC1）与非经典亚型（ncPRC1），后者催化H2AK119ub1，但长期以来其功能被认为局限于基因沉默。近年来有研究显示某些ncPRC1组分参与转录激活【1-3】，但分子机制和生物学意义一直存疑【4,5】。
2025年6月16日，天津医科大学基础医学院/医院吴旭东课题组在Molecular Cell上发表了题为“Non-canonical PRC1.1 licenses transcriptional response to enable Treg plasticity in immune adaptation”的研究论文。该研究首次揭示ncPRC1.1催化的H2AK119ub1在调节性T细胞（Treg细胞）响应外界信号、促进基因表达中发挥关键作用，从而赋予Treg细胞可塑性以及免疫抑制功能。这一发现为肿瘤免疫联合治疗提供了全新的靶点。
Treg细胞是一类具有免疫抑制作用的T细胞，其功能受到微环境信号的影响，表现出显著的异质性。研究团队以Treg细胞为模型，发现其在肿瘤微环境中表现出更高的活化水平和免疫抑制性，且ncPRC1.1的核心亚基KDM2B在活化的Treg细胞（aTreg）以及肿瘤浸润性Treg细胞（TITR）中表达水平显著更高。通过构建Treg细胞特异的KDM2B失活小鼠（cKO），研究人员发现KDM2B失活不影响Treg细胞身份（与PRC2和cPRC1失活的结果【6,7】截然不同），但显著降低其活化水平和免疫抑制功能，破坏免疫内稳态。
为了明确背后的机制，研究人员开展了转录组学和多种表观基因组学分析。结果意外地显示，虽然在部分靶基因启动子区域，ncPRC1.1催化的H2AK119ub1与H3K27me3共存，维持基因转录抑制；但在大多数情况下，ncPRC1.1及H2AK119ub1富集于活化基因的启动子区。进一步的实验表明，KDM2B缺失显著降低了aTreg相关基因的表达，而cPRC1失活（Bmi1 cKO）并未引起这一现象【6】。这些结果提示，ncPRC1.1的主要功能独立于经典的转录沉默机制。
为了深入探究ncPRC1.1对Treg活化相关基因表达的正向调控作用，研究人员构建了Treg体外活化系统。通过分选野生型和cKO Treg细胞，并利用流式细胞术、RNA-seq、PRO-seq等多种手段，研究人员证实了KDM2B在转录诱导和Treg活化中的重要作用。考虑到KDM2B可能独立于ncPRC1.1发挥作用，研究人员使用了此前开发的特异性小分子抑制剂iBP【8】。该抑制剂能够保留KDM2B染色质结合能力，但会导致PCGF1和RING1B解离，从而抑制H2AK119ub1活性。在体外活化体系中，iBP表现出与cKO相似的作用，从而证实了ncPRC1.1在转录诱导和Treg活化中的关键作用。
考虑到KDM2B在 TITR中高表达，团队建立了黑色素瘤小鼠模型，并发现KDM2B在Treg中的失活显著降低TITR的活化水平，从而促进了肿瘤浸润性常规T细胞的活化和细胞因子的分泌，抑制了肿瘤的发生和发展，并进一步增强了免疫检查点抑制剂的疗效。
综上所述，该研究颠覆了PRC仅作为转录抑制因子限制细胞可塑性的传统认知，为理解PRC复合物功能和肿瘤免疫治疗提供了新视角和新思路。目前，团队正在利用更精细的遗传学模型、多组学研究手段探索H2AK119ub1修饰本身的转录调控机制，同时进一步优化iBP，以期用于肿瘤临床前试验。
天津医科大学基础医学院讲师李婷、博士研究生赵迎迎、讲师李倩为论文的共同第一作者，吴旭东教授为本文的通讯作者。该研究得到了复旦大学陈飞教授、中国医学科学院血液学研究所冯晓明教授、上海免疫所李斌教授的技术支持。
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00468-X
吴旭东教授多年来致力于染色质失调的致病机制及靶向策略研究，相关成果以通讯作者发表在Mol Cell (2022, 2025)、Cell Res (2015)、PLoS Biol (2020)、Sci Adv (2023)、Nat Commun (2018/2025)、Cancer Res (2021/2025)、Cell Rep (2022, 2024a, 2024b)等杂志。因团队发展需要，常年招收生命医学领域的博士后。要求应聘者具有生物学、遗传学、基础医学等相关研究领域背景，以第一作者身份在主流杂志发表过文章，能较为独立地从事科研工作。有意者请投递简历。
专家点评
李国红（武汉大学 ）
多梳抑制复合物（Polycomb Repressive Complex， PRC）作为表观遗传领域的核心调控因子，通过催化产生组蛋白修饰和改变染色质结构的方式介导兼性异染色质的形成，精准调控发育、信号通路及免疫相关基因的表达。人体细胞内主要存在两大类PRC：PRC1催化H2AK119ub1修饰并介导染色质压缩，PRC2则主要催化H3K27me3修饰。既往对PRC功能的研究多聚焦于小鼠胚胎干细胞，虽部分揭示了其调控兼性异染色质与发育基因表达的机制亚金配资，但PRC在机体发育及成体细胞中的全局调控网络尚未完全阐明。
天津医科大学基础医学院吴旭东团队的研究填补了这一空白。他们系统解析了ncPRC1.1对（Treg）功能的调控机制，突破性地发现：在Treg细胞中，大部分PRC1.1复合物及H2AK119ub1修饰富集于活跃基因的启动子区域，行使转录激活功能。这一发现与Jurg Muller实验室（2022）在果蝇胚胎中观测到的\"H2AK119ub1与H3K27me3修饰从共定位到分离\"现象，以及我们团队（2024）在小鼠胚胎干细胞中揭示的\"H2AK119ub1兼具基因表达抑制与潜能释放双重作用\"的结论形成有力互证，共同揭示了H2AK119ub1转录激活功能的普遍性，挑战并拓展了学界\"以转录抑制为核心\"的传统认知，具有重大理论价值。
在肿瘤微环境中，免疫抑制性细胞与分子的异常活化是肿瘤免疫逃逸的关键。吴旭东团队进一步证实：敲除KDM2B基因可显著降低肿瘤微环境中活化型Treg（aTreg）细胞比例、削弱其免疫抑制活性，同时增强CD8⁺ T细胞等效应免疫细胞的肿瘤杀伤能力。尤为重要的是，KDM2B缺失能协同增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效，为肿瘤免疫治疗提供了新的干预靶点，展现出突出的科研价值与临床转化前景。
参考文献
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2.Liu, S., Aldinger, K.A., Cheng, C.V., Kiyama, T., Dave, M., McNamara, H.K., Zhao, W., Stafford, J.M., Descostes, N., Lee, P., et al. (2021). NRF1 association with AUTS2-Polycomb mediates specific gene activation in the brain. Mol Cell 81, 4663-4676 e4668. 10.1016/j.molcel.2021.09.020.
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